文献解读|Hepatobiliary Surg Nutr（5.296）：中国肝细胞癌患者的基因组突变特征及其与临床指标的相关性

原名：Mutation profile and its correlation with clinicopathology in Chinesehepatocellular carcinoma patients

译名：中国肝细胞癌患者的基因组突变特征及其与临床指标的相关性

期刊： Hepatobiliary Surgery and Nutrition

IF：5.296

发表时间：2021.4.10

DOI：10.21037/hbsn.2019.09.17

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背景

原发性肝癌（HCC）是原发于肝脏的上皮性恶性肿瘤，世界第六位最常见的肿瘤，在癌症所致死亡病例数中位居第三。全球每年新发肝癌病例超过70万，其中有一半出现在我国。肝癌多见于中年男性，男女比例约为5:1。肝癌的发病原因和发病机制目前尚未完全明确，根据流行病学调查及实验研究资料表明，乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉毒素、含亚硝胺食物、饮用藻类毒素污染的水、肥胖、长期饮酒、抽烟等都可能诱发肝癌。目前HBV感染所致的肝癌中，约有90%为肝细胞型肝癌，其余则为胆管细胞癌和混合型肝癌等。尽管HCC的临床早筛已经有序进行，手术以及放化疗等治疗手段也有了一定的发展，但部分患者的预后仍然较差。第二代测序技术（NGS）深度测序，可单次并行对几百万条基因分子进行测序或者大规模对多标本同时测序，大大降低了测序所需的成本与时间。在肿瘤领域，NGS以其高度灵敏检测多种遗传变异的能力，给肿瘤机制研究带来变革。本研究通过165例HCC患者组织标本的NGS基因突变检测结果，探讨HCC基因突变的特征及其与临床相关因素的关系。

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实验设计

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结果

1.HCC基因组突变情况描述在165例患者的168个HCC肿瘤中，在258个基因中检测到1004个基因组突变。每位患者平均突变频率为5.8个。160例HCC标本的TMB中位数为5.4 Muts/Mb。最常见的突变基因为TP53（56.5%）、TERT（45.2%）、CTNNB1（22.6%）。其中54例患者检出TP53和TERT共突变（下图）。基因组的所有突变中，最常见突变类型为单核苷酸突变，占突变总数的68.2%，其次为拷贝数变异，占比少于5%的是片段插入缺失、基因重排/融合。

图1 168个HCC标本的突变景观图

2.HCC的致癌相关通路相关分析

最常见的信号通路改变为TP53，在168个样本中有67.3%样本存在P53通路相关基因突变，其次是Wnt通路、端粒修复相关基因、PI3K/mTOR、染色质重塑和细胞周期相关基因。

3.肿瘤突变负荷（TMB）较高患者的高频突变基因

所有患者中位TMB为5.4 Muts/Mb，将其四等分后，排序后较高的前75%认为是拥有较高TMB，其余作为较低TMB。TMB较高组患者中CTNNB1突变频率显著高于另一组，但是TP53突变频率、TERT突变频率略低于TMB较低组（无统计学差异）。

4.HCC患者的种系突变

所有165例患者中，10例检出种系变异阳性，其中1例患者检出存在2个基因有种系变异，其种系变异基因为PMS2、SDHB、NBN、BARD1、BLM、BRCA2、NF1、FANCD2 、 RAD51D。

5.突变基因与临床病理特征的相关性

按照患者临床特征，统计所有患者年龄、AFP定量结果、肿瘤数量、肿瘤直径、是否合并HBV感染、TNM分期、BCLC分期、肝纤维化分级、Edmondson分级等信息，做临床指标与突变基因的相关性分析。存在TP53突变患者肝癌恶性程度高、微血管侵犯的比例高。TERT突变与肝包膜浸润有显著相关性。存在TP53和TERT共突变的患者中，拥有更高细胞恶性程度、肝包膜浸润、肿瘤微血管浸润。Logistic二值回归分析显示微血管侵犯、Edmondson III-IV级与TP53突变独立相关。肿瘤侵袭肝包膜与TERT突变独立相关。