English文献解读|J Cell Mol Med.（IF：5.9）：氯硝柳胺凝胶的抗肿瘤作用及代谢组学研究
论文ID
原名：Antitumor effect and metabonomics of niclosamide micelles.
译名：氯硝柳胺凝胶的抗肿瘤作用及代谢组学研究
期刊：Journal of Cellular and Molecular Medicine
影响因子：5.9
发表时间：2022.7.19
DOI号：10.1111/jcmm.17509原名：Antitumor effect and metabonomics of niclosamide micelles.
译名：氯硝柳胺凝胶的抗肿瘤作用及代谢组学研究
期刊：Journal of Cellular and Molecular Medicine
影响因子：5.9
发表时间：2022.7.19
DOI号：10.1111/jcmm.17509
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背景
聚合物凝胶现在在癌症治疗方面有很好的应用前景，增加了药物的水溶性和生物利用度。研究制备了PEG2K-Fmoc-Ibuprofen（PEG2K-FIbu），聚乙二醇Polyethylene glycol（PEG）为亲水外壳，Fmoc可以提高载药能力，从而增加氯硝柳胺niclosamide ( NIC )的抗肿瘤活性。前期研究发现，氯硝柳胺凝胶drug-loaded micelles (PEG2K-FIbu/NIC)具有良好的抗肝癌作用，但其治疗机制尚不明确，因此本文对其体外抗肿瘤作用机制及代谢组学进行了初步研究，以期发现其作用机制。
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实验设计
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结果
1. MTT试验结果
PEG2K-FIbu/NIC的毒性随着NIC浓度的增加而增加，表明载药凝胶可以在细胞中释放NIC并杀伤肿瘤细胞。由于凝胶内疏水外亲水，NIC被包裹在胶束内部，释放缓慢而持久，增加了NIC在体内的停留时间，能更好地抑制细胞生长，因此PEG2K-FIbu/NIC比NIC更能抑制细胞生长。
* (A) NIC ；(B) PEG2K-FIbu；(C) PEG2K-FIbu/NIC
2. 流式细胞试验结果
与空白组相比，PEG2K-FIbu几乎没有作用，NIC和PEG2K-FIbu/NIC可诱导HepG2细胞凋亡，NIC组凋亡率为22.15%，PEG2K-FIbu/NIC组凋亡率为23.2%，药物主要阻滞S期和G2 / M期。
* (a) blank group；(b) PEG2K-FIbu/NIC；(c) PEG2K-FIbu；(d) NIC
* (a) blank group；(b) NIC；(c) PEG2K-FIbu；(d) PEG2K-FIbu/NIC
3. 代谢组学分析
a) 通过NMR技术并应用PCA、OPLS-DA分析处理数据
通过NMR技术获得的总体PCA图，(A)血浆组R2X = 0.945，Q2 = 0.642；(B) 肝脏组 R2X = 0.768,Q2 = 0.47 。
* (normal) blank group；(model) PEG2K-FIbu；(dose) PEG2K-FIbu/NIC
通过NMR技术获得的OPLS-DA图，(A)血浆组R2X = 1，R2Y = 1，Q2 = 0.987；(B) 肝脏组 R2X = 0.659, R2Y = 0.992, Q2 = 0.883。
* (normal) blank group；(model) PEG2K-FIbu
b) 通过NMR技术并应用PCA、OPLS-DA分析处理数据
通过UPLC-MS技术获得的总体PCA图，(A)血浆组R2X = 0.528，Q2 = 0.214；(B) 肝脏组 R2X = 0.421, Q2 = 0.0811。
* (normal) blank group；(model) PEG2K-FIbu；(dose) PEG2K-FIbu/NIC
通过UPLC-MS技术获得的OPLS-DA图，(A)血浆组R2X = 0.685，R2Y = 1，Q2 = 0.904；(B) 肝脏组 R2X = 0.628, R2Y = 1, Q2 = 0.788。
* (normal) blank group；(model) PEG2K-FIbu
c) Cluster分析
颜色越深，代谢物含量越高。颜色越绿，代谢物含量越低。
* (A)血浆组；(B)肝脏组
d) 生物学意义分析
综合生物标志物和代谢途径分析发现，PEG2K-FIbu/NIC影响多种代谢途径，如丙氨酸和谷氨酸和天冬氨酸代谢、苯丙氨酸代谢、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、D-谷胱甘肽和D-谷氨酸代谢、组氨酸代谢、甘氨酸、丝氨酸 苏氨酸代谢、精氨酸生物合成、酪氨酸代谢、牛磺酸和低牛磺酸代谢、丙酮酸代谢和脂质代谢。
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结论
研究发现PEG2K-FIbu/NIC对HepG2细胞有抑制作用并且还能促进HepG2细胞的凋亡，阻断细胞周期的S期和G2/M期。采用UPLC-MS和NMR对正常组、模型组和给药组血浆和肝脏的代谢组学进行研究，通过数据分析，发现了相关的代谢途径。结果表明，该药主要影响蛋白质代谢，从而起到抗肿瘤作用。
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