文献解读|Nature（64.8）：原发性和转移性实体瘤的泛癌全基因组比较

转移性扩散涉及肿瘤细胞从原发性肿瘤脱离，继发性组织的定殖和在恶劣环境中的生长。晚期转移性肿瘤通常能够抵抗侵袭性治疗方案。因此，必须表征原发性和转移性癌症之间的基因组差异并量化其对治疗抗性的影响，以理解和利用建立更有效和更个性化的治疗干预措施。虽然广泛的原发性或转移性肿瘤类型的全基因组分析已经进行，两个肿瘤阶段之间的大规模比较研究仍然有限。最近的一项研究使用临床基因组测序作为基础统一分析了超过25000个肿瘤，提供了基因组差异，驱动改变模式和器官向性的全面概述。然而，这种基因组分析方法阻止了对在肿瘤发生中起作用的基因组改变的全谱探索，例如结构变异和突变瘢痕形成。因此，更好地了解疾病进展和对治疗的反应仍然至关重要。

图1  数据库概述和全球基因组特征

作者关注来自14种组织的23种癌症类型，具有足够的样品代表性，包括5，365个肿瘤样品（1，914个原发性和3，451个转移性），以探索原发性和转移性肿瘤之间的基因组差异的情况（图1a）。与原发肿瘤相比，转移性肿瘤的克隆性总体上有所增加(图1b)。在转移性乳腺癌患者组中，远端和淋巴结肿瘤活检显示出明显高于局部转移性病变的克隆率。在食管癌和结肠直肠癌远端肿瘤活检中也观察到这种克隆率的增加(图1c)。对染色体臂非整倍体的比较显示，染色体臂非整倍体通常是保守的，这是由细胞起源强烈塑造的(图1d)，这支持了肿瘤核型通常在肿瘤发生的早期阶段定义的观点。结果表明，大多数癌症类型在肿瘤发生的早期阶段已经获得了不同程度的染色体臂非整倍体。

图2 TMB和突变过程

在23种癌症类型的测试中，与原发肿瘤相比，转移性肿瘤中肿瘤突变负担(TMB)仅略有增加。只有五种癌症类型在转移期的三种突变类型有一致的增长，尽管在原发和转移性肿瘤之间的突变谱缺乏系统性差异(图2a-b)。这些结果表明，TMB不一定表明肿瘤进展状态，总体突变谱是由原发肿瘤发展之前和期间已经活跃的突变过程紧密形成的。为了确定TMB差异是否可能归因于环境或内源性突变过程的差异活性，作者以定量和相对的方式评估了所有有效突变特征的活性。作者发现，与细胞毒性治疗相关的突变在10种癌症类型中显著富集(图2c)。事实上，在8种癌症类型(乳腺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢浆液性癌和肺鳞状癌、胆管癌和肺腺癌)中观察到突变负担的过剩与治疗引起的突变具有独特的关联。

图3 原发性和转移性肿瘤的驱动因素改变

转移性肿瘤显示每个患者驱动基因改变总数的适度增加(原发和转移性肿瘤中，每个样本平均分别为4.5和5.3个驱动基因改变)，包括8种显著增加的肿瘤类型(图3a)。所有突变类型(扩增、缺失和突变)都导致了转移性肿瘤中驱动基因改变的增加。基因与癌型频率的比较发现，在至少一种癌型中，仅有12个基因存在显著的频率偏倚，大多数显著的基因向更高的转移频率富集，包括4个在转移性肿瘤中唯一突变的驱动基因，而在原发肿瘤中没有发现。大多数转移性富集的癌症驱动基因具有癌症类型特异性富集，包括与抗癌治疗相关的成熟的耐药基因驱动基因。三个驱动基因(即TP53、CDKN2A和TERT)在多种癌症类型中显示转移性富集(图3b)，表明这些基因的改变可能通过扰乱肿瘤发生的泛癌特征来增强侵袭性。

图4治疗相关驱动因素

晚期肿瘤中治疗耐药驱动基因的存在促使作者设计了一种测试，旨在识别显著富集(即治疗富集)或完全发现的TED。作者提供了与来自8种癌症类型和4种癌症亚型的33个治疗组相关61个TED(图4a,b)。在确定的TED中，61个中有33个是编码突变驱动，16个是拷贝数扩增。9例为非编码驱动，3例为复发性纯合缺失(图4b)。令人欣慰的是，大多数最受欢迎的药物是已知的治疗耐药驱动因素。

总的来说，有注释治疗信息的转移性疾病患者中有53%患有TED，其中有已知耐药性驱动因素注释的患者占32%，有候选耐药性驱动因素的患者占21%(图4c)。在报道过TED的8种癌症类型中，每个转移样本的TED中，前列腺癌和乳腺癌显示出最大的TED患病率 (图4d)。因此，在排除TED后，原发和转移性肿瘤在每个样本的驱动数上的原始差异减少了36%。这表明一个重要比例的转移富集驱动可能与抗肿瘤治疗耐药性相关。

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