420万细胞+382表面蛋白：CAPTAIN多模态单细胞基础模型，让"转录组算蛋白"成为现实

一句话结论：现有的单细胞基础模型几乎都只"读"转录组，而 Nature Communications 最新发布的 CAPTAIN 首次把**转录组 + 382种表面蛋白**一起预训练，在 420 万共测单细胞上学会"统一表征"，既能零样本预测蛋白表达，又能把细胞注释、批次整合、细胞通讯一次性做透——尤其发现了与 COVID-19 重症相关的 S100A9–CD36 免疫轴。

单细胞测序让我们能看清每个细胞的"身份"，但一个长期被忽视的事实是：基因表达只是中间代理，真正决定细胞表型的是蛋白质。尤其在免疫、发育等场景里，表面蛋白（CSP）才是关键表型决定因子。可现有的单细胞基础模型（scGPT、Geneformer、scFoundation 等）全都只拿转录组训练，天然"看不见"蛋白层面。

这篇 Nature Communications 论文给出的答案，是一个叫 CAPTAIN 的多模态基础模型——它把"转录组"和"蛋白质"放在同一个表征空间里一起学。下面用 5 张关键图，把它到底强在哪讲清楚。

一、CAPTAIN 是什么：一套"RNA+蛋白"统一表征

CAPTAIN 的核心思路并不复杂：用 CITE-seq 这类"共测"数据，把转录组和表面蛋白配对喂给同一个 Transformer，让模型在预训练阶段就学会两种模态之间的依赖关系。

支撑它的，是一个名为 scT&P-4M 的预训练语料库：

• - 420 万+ 共测单细胞（人 + 鼠）
• - 382 种 经过严格标准化注释的表面蛋白作为"蛋白词表"
• - 覆盖 13+ 组织器官系统、11 类 疾病类型

▲ 图1｜CAPTAIN 模型架构、训练策略与预训练语料总览。左：基于 Transformer 的多任务联合训练，学习转录组–蛋白组的统一表征；中：可迁移到蛋白填补、聚类、整合、细胞注释、批次校正、细胞通讯等下游任务；右：scT&P-4M 语料的规模与覆盖面（420 万细胞 / 382 蛋白 / 13+ 组织 / 11 疾病）。

换句话说，CAPTAIN 不是"为某个任务定制"的模型，而是一个通用的、蛋白感知的单细胞底座。

二、从 RNA 预测蛋白：微调与零样本都顶用

最直观的能力——只给转录组，能不能算出表面蛋白表达？

论文在 4 个 CITE-seq 数据集上，把 CAPTAIN 和 Seurat、sciPENN、TotalVI、scTranslator、scTEL 五类方法对比，用 Pearson 相关系数（PCC）和均方根误差（RMSE）衡量：

• - 在微调（fine-tuned）和零样本（zero-shot）两种设定下，CAPTAIN 的 PCC 都显著领先，四项数据集上的 p 值低至 3.35×10⁻²⁶；
• - 零样本场景下，CAPTAIN 对小鼠 PBMC 的 80 蛋白面板做到全量预测；而 scTEL 只覆盖 19 个、scTranslator 仅 1 个蛋白与评估面板重叠，根本无法做有意义对比；
• - 在经典免疫蛋白上，CAPTAIN 预测值与实测值几乎贴着对角线，其他方法则离散且系统性偏离。

▲ 图2｜CAPTAIN 从转录组输入预测表面蛋白表达（微调 + 零样本）。a：跨四个 CITE-seq 数据集对比 5 种方法（PCC 左、RMSE 右）；b：人 PBMC 经典免疫蛋白 marker 级别预测，CAPTAIN 与实测高度一致；c：对微调阶段完全"没见过"的蛋白，借同源 cell-type proxy marker 验证亦成立。

这意味着：即使你的实验只测了 RNA，CAPTAIN 也能把那 382 种表面蛋白"推算"出来——对只有 scRNA-seq、没有 CITE-seq 的研究者，这是个直接可用的增益。

三、细胞类型注释：96.1% 准确率，细到 13 个 T 细胞亚群

细胞注释是单细胞分析的基本功。CAPTAIN 在 PBMC 数据集上达到 96.1% 的注释准确率，混淆矩阵显示各类别精度普遍很高。

更硬核的是"细粒度"能力：在骨髓单核细胞（BMMC）的 13 个 T 细胞亚亚型标注任务上——

• - CAPTAIN（微调）Macro-F1 = 0.73
• - Seurat = 0.61
• - scGPT = 0.04（几乎把全部 T 细胞错判成 CD4+）

▲ 图3｜CAPTAIN 跨数据集的精准、细粒度细胞类型注释。a–c：人 PBMC 的 UMAP、参考标注与 CAPTAIN 预测高度吻合，混淆矩阵见 c；d：跨多个 scRNA-seq / CITE-seq 数据集五指标综合对比；e–f：BMMC 的 13 个 T 细胞亚亚型，CAPTAIN（Macro-F1 0.73）远胜 scGPT（0.04）；g–h：CD4 / CD8A 的蛋白级信号比基因表达分离更清晰，且 CAPTAIN 预测与真实蛋白分布高度一致。

图 3g–h 还点出一个关键现象：蛋白级信号比基因表达更能区分 CD4⁺ / CD8⁺ T 细胞——这恰恰说明"补上蛋白维度"不是锦上添花，而是看清免疫表型的刚需。

四、多批次 / 多组学整合：生物学结构保得最牢

把不同批次、不同组学技术（CITE-seq、ECCITE-seq、TEA-seq）的数据拼到一起，最怕"为了去批次把生物学差异也抹平"。

CAPTAIN 在整合任务上拿到最高的 AvgBIO（生物保守性总分），由 NMIcell、ARIcell、ASWcell 三项组成。拆开看，它相对 scVI / scANVI 的最大优势来自 ARIcell——平均高出约 0.216。

▲ 图4｜CAPTAIN 的多批次、多组学单细胞数据整合。a：八项指标综合对比（整体 / 批次校正 / 生物保守）；b：PBMC 数据集上，CAPTAIN 在 ARIcell 上优势最明显，且 CD4⁺ Naive 与 CD8⁺ Naive 等近缘亚群分离更清晰；c–d：BMMC 与跨三种多组学技术的 UMAP，CAPTAIN 在保持批次对齐的同时更好保留生物结构。

ARIcell 衡量的是聚类结果与真实细胞类型的吻合度。CAPTAIN 的优势说明：它整合后"分得清"近缘亚群，而不是把它们糊成一团。

五、细胞通讯 + COVID-19 新假说：从预测到机制

CAPTAIN 的"蛋白感知"还带来一个意外收获——更好的细胞通讯推断。

它从转录组提取配体表达，用 CAPTAIN 预测的蛋白谱重建受体丰度，再做置换检验评估互作显著性。在 COVID-19 多样本数据集上，模型发现：

• - 血小板 → 单核细胞的通讯随疾病严重度（健康→无症状→轻→中→重）渐进式激活；
• - 其中 S100A9–CD36 轴 progressively 被点亮；
• - 更关键的是，团队用 HDOCK 蛋白对接给出了该互作的物理结构证据——S100A9（ salmon 色）与 CD36（蓝色）确实存在结合界面与关键残基接触。

▲ 图5｜CAPTAIN 推断有生物学意义的细胞通讯并提出疾病相关信号假说。a：通讯推断流程（配体来自转录组、受体由 CAPTAIN 预测蛋白谱重建）；b：PBMC 基准测试，Circos / UpSet / GO 富集对比 5 种主流方法；c：独立 scRNA-seq 数据集零样本推断；d：用下游靶基因表达验证互作强度；e：COVID-19 多样本中 S100A9–CD36 轴随重症进展激活；f：HDOCK 对接模型佐证该互作的物理可行性。

从"算蛋白"一路走到"提出可被结构生物学验证的免疫轴假说"——这正是多模态表征相较纯转录组模型最本质的跃迁。

六、写在最后：为什么这件事重要

把 CAPTAIN 的工作串起来看，它解决的其实是单细胞领域一个结构性短板：

1. 数据层面

   ：CITE-seq 蛋白面板太贵太碎（常只有几十到几百靶标），绝大多数公开数据只有 RNA。CAPTAIN 用 420 万共测细胞学会了"RNA→蛋白"的映射，等于给纯转录组数据补了一层蛋白视角。

2. 模型层面

   ：统一表征让蛋白填补、细胞注释、批次整合、细胞通讯可以在同一个底座上完成，且零样本泛化稳健。

3. 生物学层面

   ：蛋白维度带来的免疫表型分辨率，是基因表达替代不掉的——无论是 13 个 T 细胞亚群，还是 COVID-19 里的 S100A9–CD36 轴。

对做蛋白组学 / 多组学服务的团队来说，CAPTAIN 这类"基础模型 + 零样本蛋白推断"的思路，也提示了一个很实际的方向：当样本只跑了 scRNA-seq，是否可以用模型把表面蛋白组"补"回来，再去解释免疫表型？ 这或许会成为下一阶段单细胞分析的一个标准增值项。

*本文基于 Nature Communications 论文《CAPTAIN》整理。